בשנים האחרונות עבר הטיפול בחולי קרוהן וקוליטיס כיבית מהפכה של ממש, תודות לפיתוחן של תרופות ביולוגיות שונות. אלא שעתה ניצבים בפני הרופא המטפל בחולים אלו כמה שיקולים חדשים, בבואו להחליט מה יהיה אופי הטיפול הרצוי, סוג הטיפול ומשכו.

בשיחה מיוחדת עם "דוקטורס אונלי" התייחס ד"ר לב ליכטנשטין, רופא בכיר ביחידה למחלות מעי דלקתיות במרכז הרפואי "רבין-בילינסון", למגוון הדילמות, השיקולים והאפשרויות שעומדות בפני רופא, כדי לתת מענה מיטבי לחולה שלו.

איך מאבחנים מחלת מעי דלקתית?
"הרופאים מרכיבים תמונה של המחלה כמו שמרכיבים פאזל, בהסתמך על תלונות וממצאים בבדיקה גופנית. צריכים להתאים אליהם ממצאים מעבדתיים (בדיקות דם וצואה), ממצאים רנטגניים (CT או MRI) וממצאים בבדיקות אנדוסקופיות (קולונוסקופיה) והיסטולוגיות (ביופסיות). אנחנו משתמשים גם בבדיקת המעי הדק בעזרת קפסולת צילום – מצלמה בגודל כמוסה הניתנת לבליעה ומאפשרת צילום מדויק של כל הנעשה לאורך המעי הדק. מדובר כידוע בפיתוח ישראלי (חברת גיוון אימאג').

מהו ההבדל בין מחלת קרוהן לקוליטיס כיבית?
"בקוליטיס כיבית הדלקת פוגעת רק בשכבה הפנימית ביותר של המעי, ורק במעי הגס. מחלת קרוהן שכיחה במיוחד באזור החיבור שבין המעי הגס למעי הדק, אך יכולה לפגוע בכל חלק מצינור העיכול. הבדל נוסף: מחלת קרוהן יכולה לפגועה בכל השכבה של המעי, ולא רק בשכבה הפנימית".

האם נכונה ההנחה שמחלת קרוהן יותר קשה?
"לא בהכרח. בקוליטיס כיבית הנזק אמנם שטחי יותר, אך הוא תופס שטחים רחבים יותר של המעי. במחלת קרוהן הנזק יכול להיות עמוק יותר - אך הוא לרוב גם ממוקם יותר".

עד כמה נפוצה מחלת קרוהן בישראל?
"פרופסור דן טרנר מבית החולים 'שערי צדק' בירושלים, שביצע סקירה מקיפה של כל מטופלי מחלת המעי הדלקתית בארץ, הגיע להערכה כי על פי הנתונים, קצת פחות מ-0.5% מהאוכלוסייה הכללית בישראל - 470 מקרים לכל 100,000 איש – סובלים ממחלת מעי דלקתית. כל שנה מתגלים עוד 10 מקרים חדשים לכל 100.000 איש ומדובר בשיעור שהוא מהגבוהים בעולם. כמחצית מהחולים סובלים ממחלת קרוהן והחצי השני מקוליטיס כיבית. אצל כשני-שלישים מחולי קרוהן המחלה מוגדרת קלה עד בינונית".

ד"ר לב ליכטנשטיין (צילום: פרטי)

ד"ר לב ליכטנשטיין (צילום: פרטי)

באילו אוכלוסיות הן פוגעות?
"אלו שתי מחלות של אנשים צעירים. מרבית המקרים מתגלים בגילאים 15 עד 30".

האם יש למחלה זאת מרכיב גנטי?
"יש. היום אנחנו יכלים להצביע על למעלה מ-160 פגמים גנטיים שונים (מוטציות) שיש להם קשר למחלת מעי דלקתית. רובם בגנים שאחראים לזיהוי חיידקים. עם זאת, כל המוטציות הידועות יחד מסבירות את המחלה באחוזים בודדים של החולים. בכל השאר, אנחנו לא מוצאים שום פגם גנטי הידוע לנו. אך אין זה אומר שאין מוטציות. אנחנו פשוט עוד לא יודעים עליהן".

מה הסיכוי שהמחלה עוברת בתורשה?
"בסופו של דבר, לאחד מתוך כ-10 חולי מחלת מעי דלקתית יש קרוב משפחה עם מחלה דומה. הסיכוי של אדם שאחיו או אחותו סובלים ממחלת מעי דלקתית לחלות בעצמו, גבוה פי 10 עד 30 מזה של האוכלוסייה הכללית.  מדובר עדיין בסיכוי נמוך במספרים האבסולוטיים - כ-1% עבור חולי קוליטיס כיבית ו-2-3% עבור חולי קרוהן. אם מדובר בתאומים זהים, הסיכוי של התאום השני לחלות הוא 50% במקרה של מחלת קרוהן ו-25-15% במקרה של קוליטיס כיבית".

מתי שתיהן מתפרצות? האם יש טריגר להתפרצות שלהן?
"ממה שמוכר, הרי שה'טריגר' יכול להיות הפסקה פתאומית של טיפול ושימוש מוגזם במשככי כאבים מסוג NSAIDS".

מהו "סולם הטיפול" הקיים במחלת  קרוהן? האם יש הבדל בטיפול בהתאם לרמות החומרה השונות?

"הטיפול ניתן תמיד ניתן ב-2 שלבים. בעת ההתלקחות, נותנים תרופות שנועדו להביא את הדלקת לרגיעה או להפוגה. לאחר מכן, יש צורך בטיפול מניעתי. הוא ניתן על מנת לשמר את ההפוגה לאורך זמן. חשוב לא פחות לתקן גם נזקים נלווים. הדלקת פוגעת במשק הסידן ובמשק הברזל. אלו דברים שקשה לתקן באמצעות תזונה בלבד. לרוב, צריך תרופות.

מבחינה תרופתית, קיימות לכן  מספר אפשרויות: בשלב שנועד ל'כיבוי שריפות', אזי  במקרים הקלים ניתן להשתמש בסטרואיד בשם בודסון. מדובר בתכשיר מיוחד במינו - כדור שמיד אחרי נטילתו מספיק להשפיע על רקמת המעי - עובר לכבד ומתפרק שם כמעט לחלוטיןֿ. לכן הוא כמעט ולא מגיע לזרם הדם הכללי, ולא ממשיך להשפיע על כלל הגוף. השפעתו היא מקומית בלבד, ממוקדת ומוגבלת לרקמת המעי. הוא נטול תופעות לוואי של סטרואידים ״סיסטמיים״.

מדובר באותו חומר שניתן לחולי אסתמה בתרסיס (ספריי) וזאת מאותן הסיבות: הוא יעיל ובטוח לשימוש, ללא תופעות לוואי. במקרים בהם הדלקת משמעותית יותר, ניתן להשתמש בסטרואידים סיסטמיים (פרדניזון), או בתרופות ביולוגיות שנועדות למניעת התלקחויות נוספות (אבל זאת לאחר שהצלחנו להביא את הדלקת לרגיעה). במקרה זה משתמשים בתרופות אימורן או פורינתול, או בתרופות ביולוגיות".

האם אלו כל התרופות האפשריות?

"קיימת קבוצה נוספת של תרופות שבהן החומר הפעיל הוא אנטי-דלקתי מקומי דמוי אספירין הנקרא מזלאמין. בארץ קיים תכשיר ישראלי בשם רפאסל (של מפעלי רפא ירושלים), ותכשירים מיובאים (פנטאזה ואסאקול). מדובר בתרופות שכלל אינן נספגות בחלל המעי, ולמעשה רק מצפות את המעי בשכבת הגנה אנטי-דלקתית דקה - ובכך מרפאות את הדלקת ומגינות על רירית המעי. התרופות מהקבוצה הזאת עוזרות יותר לחולי קוליטיס כיבית והרבה פחות לחולי קרוהן".

האם יש גם פרוצדורות כירורגיות כדי לטפל בחולים אלו?
"יש ארבעה סוגי טיפול כירורגי: 1. טיפול בסיבוכים פריאנליים (מורסות ופיסטולות באזור פי הטבעת) 2. ניתוחים דחופים לתיקון סיבוכים בטניים כמו התנקבויות ומורסות 3. כריתת חלק מהמעי כאשר הדלקת לא ניתנת לשליטה על ידי תרופותֿ 4. הסרת סגמנט מעי שהצטלק בעקבות הדלקת, או הוצר, מה שגורם לחסימות מעי חוזרות.

כאשר מאובחן צורך בניתוח פירוש הדבר להגדיר את המחלה כמחלה קשה.  חולה במחלה קלה לא אמור להזדקק לניתוח".

מה אמורים להיות השיקולים של הרופא בבחירת טיפול?
"בראש ובראשונה שיקולי היעילות והבטיחות בעת ההתלקחות. אז ניתן להשתמש בתרופות 'כבדות' יחסית. כאן היעילות היא השיקול המרכזי – כאשר המטרה היא קודם כל להפסיק את הדלקת, ומהר. הטיפול ניתן לזמן מוגבל - ולרוב לא מספיק לגרום להרבה תופעות לואי. הטיפול למניעת ההתלקחות, לעומת זאת, ניתן לאורך זמן וחייב להיות בעל פרופיל בטיחותי גבוה".

מתי רצוי או צריך להציע לחולה תרופה ביולוגית? אילו יתרונות יש לה? אילו חסרונות?
"בעניין הזה יש לזכור שקיימות שלוש קטגוריות של מטופלים: 1. מטופלים שהסטרואידים לא הצליחו להפסיק את ההתלקחות אצלם 2.ֿ מטופלים שהגיבו לסטרואידים אך התרופות אימורן או פורינתול לא הצליח למנוע אצלם התלקחויות נוספות (או שהמטופל לא סובל אותן) 3. מטופלים עם צפי למחלה אגרסיבית – אלו הם לרוב צעירים שבמחלתם מרכיב גנטי משמעותי (הורים ואחים עם מחלה דומה), מחלה של המעי דק או מחלה פריאנלית".

בעידן של תרופות ביולוגיות, מתי בכל זאת תרופה סטרואידית עדיפה?

"סטרואידים עובדים מהר. משמשים כאמור ל'כיבוי שריפה' ראשוני. כשנבדקה יעילות של סטרואידים בקרוהן קל/בינוני (כשמדובר בטיפול סיסטמי לעומת מקומי) נמצא שכ-80% מהמטופלים יגיבו היטב לפרדניזון, ותוך פרק זמן קצר (בין 5 ל-10 ימים). כ-20% יגיבו למינונים התחלתיים-גבוהים, אך הדלקת תחזור כאשר ינסו להוריד מינון.

בודסון היא תרופה יותר עדינה (וזה גם היתרון העצום שלה). כמחצית מהמטופלים יגיבו היטב לטיפול. לוקח לעתים עד חודש כדי להגיע להשפעה המרבית. מצד שני, כל עוד התרופה איננה גורמת לתופעות לוואי סיסטמיות, כמו אלו שהפרדניזון גורם להן, ניתן לתת אותה לפרקי זמן ממושכים, לעתים אף לחודשים".

מהו להערכתך  תפקיד הרופא בהדרכה ובמתן המידע על סטרואיד סיסטמי / מקומי?
"עליו להקציב זמן. אין טעם להמשיך את הטיפול בפרדניזון מעבר ל-10,7,5 ימים, אם התרופה הזאת לא עובדת. אם לא עבדה בתוך פרק הזמן הזה - היא לא תעבוד, ורק תגרום לתופעות לוואי. ואז צריך להמשיך לתרופות אחרות.  יש להדריך את החולה לגבי תופעות הלוואי האפשריות. יש לנטר, על מנת לזהותן. ועל הרופא המטפל להיות זמין בכל עת ולכל צרה".

אנא התייחס בבקשה לנושא הרגיש של תופעות לוואי של סטרואידים סיסטמיים לעומת הסטרואיד המקומי?
"סטרואידים סיסטמיים (פרדניזון למשל), כמו הרבה תרופות אחרות, עלולות לגרום לתופעות לוואי. אלו מתבטאות בעלייה במשקל, באגירת שומן בפנים (״פני ירח״), בבריחת סידן עד כדי שברי עצמותֿ, בהחמרה ברמות הסוכרת ויתר לחץ דם, בהפרעות עוריות (stria ופצעוני אקנה), בהפרעות בעיניים דוגמת קטרקט ובזיהומים - ואלו רק חלק מהדוגמאות.

לכן, כל כך חשוב להגביל את ששימוש בקבוצת תרופות זאת לפרק זמן קצוב וכאשר אין ברירה אחרת (בהתלקחות). מנגד, יש לעשות כל מאמץ כדי למנוע התלקחויות בעזרת תרופות שניתנות לאורך זמן (טיפול מניעתי). לבודסון כמעט שאין השפעה סיסטמית, ולכן איננה גורמת לתופעות הלוואי שציינתי. זאת למעשה גדולתה. חלק מהמטופלים מגיבים למינונים התחלתיים-גבוהים של פרדניזון, אך מחלתם מתלקחת מחדש כאשר נעשה ניסיון להוריד במינון. הם נשארים 'תלויים' בפרדניזון. מדובר במלכודת. רבים מהם 'צוברים' תופעות לוואי סיסטמיות בטיפול ממושך".

מהו הפתרון?
"אחת הדרכים כדי להוציא אותם מה'פלונטר' היא לתת להם בודסון בתור גיבוי, ותוך כדי טיפול בבודסון להפסיק את הפרדניזון (בהדרגה). את הבודסון ניתן יהיה להפסיק בהמשך (כעבור שבועות או אפילו חודשים). היעדר תופעות לוואי סיסטמיות מאפשר טיפול ממושך".

אילו תופעות לוואי קיימות בטיפול הביולוגי לעומת סטרואידים?
"יש תגובות אלרגיות, אם כי הן  נדירות".

האם לדעתך למרות התרופות החדשות לטיפול בקרוהן, יש עדיין מקום להציע לחולים את הסטרואידים הוותיקים?
"כן".

האם נכון הדבר שהיתרון שבמתן סטרואיד מקומי הוא בהפחתה משמעותית של תופעות הלוואי?

"בהחלט".

האם קיים שיקול של היענות המטופל?

"לרוב, ההיענות לטיפול איננה מהווה שיקול מרכזי בקביעת התרופה. מטופל המצוי בהתלקחות משמעותית, מושבת בבית מרוב כאב ושלשול ולכן מטבע הדברים ייקח פרדניזון כי אין לו ברירה אחרת".

-האם יש  עתה תרופה חדשה שנכנסה לסל למחלות הללו? מה תוכל לספר עליה?

"עד כה היה זמין בודסון (של מפעלי רפא ירושלים) מצופה בשכבת הגנה מיוחדת המאפשרת ספיגה רק במעבר בין המעי הדק למעי הגס. אצל מרבית חולי קרוהן זהו האתר המרכזי של הדלקת. יש לכן יתרון עצום להביא את התרופה הזאת לאתר המטרה הזה מבלי לאבד חלק ממנה בדרכה ליעד. היום קיים תכשיר סטרואידי נוסף, המאפשר פיזור של התרופה לאורך המעי הגס. תכשיר זה נותן מענה למטופלים עם קוליטיס כיבית שאצלם עיקר הדלקת במעי הגס ולא במעבר בין המעי הדק למעי הגס".

ומה לגבי התזונה?
"זה נושא מעניין. לכולנו תחושה שקיים קשר בין תזונה לתסמיני המחלה. הקשר מורכב, ויכול להיות במספר מישורים. מצד אחד, אין ככל הנראה מזון מסוים שגורם לדלקת ושממנו מומלץ להימנע בכל מקרה. מצד שני, מעי חולה מתקשה לעתים בעיכול ובספיגה של מרכיבי מזון מסוימים  כמו סוכר של חלב (לקטוז). לחולה קרוהן בעת ההתלקחות ממליצים כלן להימנע מצריכת מוצרי חלב. סיבים תזונתיים הם דוגמה נוספת למרכיב מזון בעייתי בהתלקחות. אבל בהפוגה אנחנו ממליצים לשמור על תזונה רגילה, מאוזנת, מגוונת ובריאה".

שני סיפורי מקרה

לסיום השיחה ולבקשת "דוקטורס אונלי", חלק איתנו ד"ר ליכטינשטיין שני סיפורי מקרה של חולים במחלת קרוהן, הממחישים את הבעייתיות שעמה אמורים רופאים להתמודד. במקרה הראשון מדובר במטופל על מחלה קלה יחסית, שמאפשרת בחירה בטיפול עדין יותר (בודסון). במקרה השני ההתלקחות איננה משאירה מנוס אלא לטפל בה ב״תותחים כבדים״, במקרה זה הבודסון מאפשר לצמצם את משך הטיפול בפרדניזון למינימום ההכרחי.

במקרה הראשון, יוסי, בן 25, סטודנט להנדסה הוא חולה מחלת קרוהן קלה יחסית, ידועה מגיל 21, בעלת מעורבות של איליום סופי. בעבר נזקק לטיפול בפרדניזון. הטיפול הצליח לדכא דלקת במהרה אך גם גרם לתופעות לוואי שכללו: עצבנות, קושי בריכוז ושינויים קיצוניים במצב הרוח. לאחר ההתלקחות הראשונית היה מאוזן שנים עם טיפול מניעתי באימורן - אך לפני כשנה החליט, בעקבות השנים שמהן נהנה משקט, לנסות להפסיק את הטיפול על מנת לראות אם המחלה בינתיים חלפה.

בחודשיים האחרונים, כאבי הבטן והשלשולים חזרו בהדרגה. הוא נמצא כעת בתקופה של מבחנים סמסטריאליים. על אף הסבל הוא ממשיך בשגרת חייו, עד כה ללא הפסד ימי לימודים.

בבדיקות דם וצואה נתגלו סמני דלקת ברורים. מכיוון שלאימורן השפעה אטית מאוד, והוא ״מחדש״ את ההשפעה המניעתית שלו רק כעבור מספר חודשים - במקביל לחידוש האימורן זקוק יוסי לטיפול לדיכוי הראשוני של הדלקת. לאור ההיסטוריה של תופעות הלוואי של הפרדניזון, יוסי לא מעוניין בטיפול זה יותר, במיוחד בתקופת המבחנים שמחייבת לימודים וריכוז רב.

לאחר בדיקה במרפאה הוא טופל בבודסון במינון של 9 מ״ג ליום. השיפור הפעם היה אטי יותר מבעבר, עם הקלה הדרגתית בעוצמת הכאב וירידה הדרגתית בתדירות היציאות. ההקלה חלה רק כעבור כשבועיים, והגיעה לשיאם רק לאחר כחודש של הטיפול. עם זאת, הטיפול לא גרם לתופעות הלוואי שאותם חווה בעבר עם הפרדניזון, ולא הפריע ללימודים למבחנים. לאחר השגת ההפוגה חידש טיפול באימורן. כעת מרגיש טוב.

במקרה השני, טל, בת 26, אדריכלית ומעצבת פנים, סובלת ממחלת קרוהן ידועה מגיל 17, עם מעורבות של איליום סופי ומעי גס ימני. בעבר נזקקה לטיפול בפרדניזון. הטיפול הצליח לדכא דלקת אך המחלה התלקחה שוב מיד לאחר הורדת המינון (מצב שנקרא ״תלות בפרדניזון״), לכן נזקקה לטיפול ממושך מאוד שכלל הורדת מינון הדרגתית שנפרשה על פני חודשים ארוכים.

המשך הארוך של הטיפול גרם בסופו של דבר לתופעות לוואי שכללו עליה ניכרת במשקל, אקנה, סימני מתיחה בעור הבטן (שחלפו רק כעבור שנים) ודלדול עצמות. לאחר שבסופו של דבר הצליחה להיפטר מהפרדניזון, היתה טל מאוזנת שנים עם טיפול מניעתי בפורינתול  - אך לפני כשנה החליטה - בעקבות נישואיה ובציפייה להיריון - להפסיק את הטיפול. בחודשיים האחרונים כאבי הבטן והשלשול חזרו בהדרגה, עד כדי הפסד ימי עבודה.

בבדיקות דם וצואה נמצאו סמני דלקת ברורים. עתה איננה בהיריון. מבינה שבמצבה הנוכחי אין מנוס מטיפול דחוף לדיכוי הדלקת - בפרדניזון - אך חוששת להיקלע שוב למצב של תלות בתרופה ולהיגרר לטיפול של חודשים ארוכים ותופעות לוואי קשות, כמו בעבר. לאחר בדיקה במרפאה טופלה בפרדניזון לתקופה קצובה מראש (שבוע) עם הטבה מהירה בתסמיני המחלה  שאיפשרה חזרה לשגרה.

מיד לאחר מכן התחילה בהורדת מינון מהירה ובמקביל התחילה טיפול בבודסון במינון של 9 מ״ג ליום, וחידשה פורינתול. הטיפול הקצר בפרדניזון לא גרם לתופעות הלוואי שנצפו בעבר, והבודסון מנע מהדלקת לחזור - עד שהפורינתול חזר לפעולה באופן מלא. טל הפסיקה בידיזון כעבור חודשיים, ללא כל בעיה וללא תופעות הלוואי. היא ממשיכה ליטול פורינתול ומרגישה טוב.