התגלתה מחלה אוטואימונית הנפוצה בילדים חולי צליאק

במחקר חדש שהתפרסם לאחרונה בכתב העת המדעי Nature, פרופ' יעקב אברמסון וקבוצתו ממכון ויצמן למדע חשפו מחלה אוטואימונית חדשה בילדים הפוגעת בהתפתחות אמייל השן. מחלה זו שכיחה בקרב חולים בתסמונת גנטית נדירה אך גם בקרב ילדים חולי צליאק, והיא מאופיינת בין היתר ברגישות לחלבון הנפוץ במוצרי חלב מתועשים. הממצאים החדשים צפויים לאפשר גילוי מוקדם של המחלה ואף לסלול את הדרך למניעתה.

זגוגית השן, או בלעז אמייל, היא השכבה הלבנה שעוטפת ומגנה על השיניים ונחשבת לרקמה הקשה ביותר בגופנו והעשירה ביותר במינרלים. כאשר מעטפת זו אינה מתפתחת כראוי, השיניים נהפכות לרגישות לחום, לקור או למאכלים חומציים והן מתאפיינות בצבע צהבהב ובחזות מתפוררת. אחד מכל עשרה בני אדם סובל מפגיעה בהתפתחות אמייל השן, ובמרבית המקרים הסיבה לכך אינה ידועה.

אמייל השן בנוי ברובו מגבישים מינרליים המורכבים בהדרגה על גבי חלבוני פיגומים. לאחר הרכבת הגבישים, מתפרקים הפיגומים ונשארת שכבה דקה אך חזקה במיוחד העוטפת את השיניים שלנו ומגנה עליהן.

בקרב מרבית החולים בתסמונת גנטית נדירה המכונה APS-1 זוהתה תופעה מוזרה: בעוד ששכבת האמייל של שיני החלב התפתחה באופן תקין לגמרי, דווקא בשיניים הקבועות חל כשל בתהליך התפתחות האמייל. כיוון שחולי APS-1 סובלים ממגוון של מחלות אוטואימוניות, פרופ' אברמסון וקבוצתו שיערו כי ייתכן שגם הפגיעה באמייל מקורה בתסמונת אוטואימונית, כלומר, ייתכן שהמערכת החיסונית עצמה היא זו שתוקפת את האמייל המתפתח.

מחלה אוטואימונית יכולה להתרחש כאשר תאי T או נוגדנים מפעילים תגובה חיסונית נגד הגוף עצמו. על מנת להימנע מ"אש כוחותינו", במהלך התפתחותם של תאי T בתימוס, מוצגים להם מקטעי חלבונים עצמיים מרקמות ואיברים שונים בגוף, וזאת כדי לחנך אותם שלא לתקוף חלבונים אלה. במקביל, מושמדים תאי T הכושלים במשימה ומזהים חלבונים עצמיים כמטרות פוטנציאליות.

חינוך זה משתבש בחולים עם תסמונת APS-1 כתוצאה ממוטציה בגן בקרה בשם Aire האחראי לביטוי כל אותם חלבונים עצמיים המוצגים לתאי T בתימוס.

במחקר החדש ניסה צוות מדענים מהמחלקה לאימונולוגיה ורגנרציה ביולוגית במכון, בהובלת תלמידת המחקר יעל גרופר, להבין כיצד מוטציות ב-Aire מובילות לכשל בהתפתחות אמייל השן. החוקרים חשפו כי בהיעדר Aire, חלבונים החשובים להתפתחות האמייל אינם מוצגים לתאי T בתימוס. כתוצאה מכך, תאים העלולים לזהות חלבונים אלה כמטרות משתחררים החוצה ומעודדים ייצור נוגדנים לחלבוני האמייל.

אבל מדוע הנוגדנים העצמיים גורמים נזקים בשיניים הקבועות ולא בשיני החלב? ההסבר לכך הוא שתהליך התפתחות שיני החלב מתרחש בשלב העוברי, כאשר המערכת החיסונית אינה מפותחת עדיין, ולכן אין ייצור של נוגדנים עצמיים. לעומת זאת, תהליך התפתחות האמייל של שיני הקבע מתחיל מלידה ונמשך עד גיל שש, כאשר המערכת החיסונית מפותחת דיה וביכולתה לפגוע בהתפתחות האמייל.

יתרה מכך, החוקרים אף זיהו מתאם בין רמות גבוהות של נוגדנים לחלבוני האמייל לבין חומרת הפגיעה בהתפתחותו בקרב ילדים חולי APS-1. ממצא זה מחזק את ההשערה לפיה נוכחות הנוגדנים העצמיים בילדות עלולה להוביל לנזקים הדנטליים.

כאשר בדקו החוקרים אם בעיות בהתפתחות האמייל מתרחשות בעוד מחלות אוטואימוניות, הם התוודעו לכך שתופעה דומה מאוד קיימת גם בקרב ילדים חולי צליאק – מחלה אוטואימונית הנפוצה בקרב 1% מהאוכלוסיה המערבית. במחלת הצליאק, חשיפה לגלוטן גורמת למערכת החיסונית לתקוף ולהרוס את שכבת התאים המכסה את דפנות המעי הדק ומובילה גם לתקיפת חלבונים עצמיים הנמצאים בסביבת המעי.

בניסיון לברר כיצד מחלת הצליאק המוכרת עקב פגיעתה במעי גורמת לפגיעה גם באמייל השן, בדקו החוקרים תחילה האם גם בחולי צליאק יש ייצור של נוגדנים עצמיים לחלבוני האמייל. הם זיהו כי לחלק ניכר מהם יש נוגדנים עצמיים, בדומה לאלה של החולים ב-APS-1.

ואולם אם תהליכי ההכשרה בתימוס של חולי צליאק הינם תקינים לכאורה, מדוע שיפתחו נוגדנים אלה? החוקרים שיערו כי ייתכן שישנם חלבונים הנמצאים הן בסביבת המעי והן ברקמת השיניים, וכי לחלבונים אלה יש חשיבות בתהליך התפתחות האמייל. לפי תרחיש זה, נוגדנים המזהים את החלבונים במעי עלולים לנוע דרך זרם הדם לרקמת השן ולשבש שם את תהליך יצירת האמייל.

כיוון שחולי צליאק רבים מפתחים רגישות לחלב פרה, החוקרים התמקדו בחלבון קאפה-קאזאין (k-casein) המהווה מרכיב מרכזי במוצרי חלב. הם מצאו שהגירסה האנושית של קאפה-קאזאין היא מהמרכיבים העיקריים של הפיגומים הדרושים להיווצרות שכבת האמייל וכי למרבית הילדים המאובחנים עם צליאק יש רמות גבוהות של נוגדנים לקאפה-קאזאין ממקור פרה. כלומר, באופן תיאורטי, הנוגדנים לחלבון החלב המיוצרים במעי עלולים לפעול גם נגד הגירסה האנושית של חלבון זה בשיניים.

לממצאים אלה עשויות להיות השלכות על תעשיית המזון. "בדומה לשיעור שלמדנו מגלוטן, אנו סבורים כי צריכת כמויות גדולות של מוצרי חלב עשויה להביא ליצירת נוגדנים עצמיים לקאפה-קאזאין", מסביר פרופ' אברמסון. "חלבון זה מגדיל את תפוקת הגבינה שניתן לייצר מהחלב, ולכן בתעשיית החלב העלו במכוון את ריכוזו בחלב הפרה. אלא שהמחקר שלנו חושף שחלבון זה מתפקד כאוטואימונוגן, כלומר הוא עלול לעורר תגובה חיסונית נגד הגוף עצמו".

פגמים באמייל השן נפוצים למדי באוכלוסיה, לא רק בחולי צליאק ו-APS-1. "אנשים רבים סובלים מפגיעה בהתפתחות אמייל השן מסיבה לא ידועה", אומר פרופ' אברמסון, "ייתכן שהמחלה החדשה שגילינו והאפשרות לזהותה בבדיקת דם או רוק יעניקו לאותם אנשים שם למחלתם. כמו כן, אבחון מוקדם בילדים עשוי לאפשר בעתיד טיפול מניעתי".

במחקר השתתפו, בין היתר: ליעד גלנץ, ד"ר יונתן הרציג, ד"ר יעל גולדפרב, ד"ר יאן דובש, ד"ר נעם כדורי, אושר בן-נון, עמית בנימין, בר לביא, טל גבעוני, רזי חלאילה, תום גומא וכרמל סוכן מהמחלקה לאימונולוגיה ורגנרציה ביולוגית במכון ויצמן; ד"ר שפרה בן-דור וד"ר אסתר פלדמסר מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים במכון; פרופ' אסתי דוידוביץ' מבית-הספר לרפואת שיניים של הדסה והאוניברסיטה העברית בירושלים, וד"ר נועה טל, פרופ' דרור שובל ופרופ' רענן שמיר ממרכז שניידר לרפואת ילדים בישראל ואוניברסיטת תל אביב.