כאשר הגנטיקאי ג'יימס לי ועמיתיו פרסמו ביוני האחרון מאמר שקושר בין גן (ETS2) למחלת מעי דלקתית, הם לא ציפו לתגובה הציבורית הנרחבת שקיבלו. לי, החוקר במכון פרנסיס קריק בלונדון, מצא את עצמו מוזמן ליותר מ-25 ראיונות לרדיו ולעיתונות ברחבי העולם בנושא ומקבל מאות הודעות דוא"ל מאנשים עם IBD - Inflammatory Bowel Disease. "זו עדות לכמה נפוצה מחלת המעי הדלקתית", אומר לי, "וגם עדות לכמה אנשים נואשים לטיפולים טובים יותר ממה שקיים כיום".
שלושה מחקרים פורצי דרך שפורסמו לאחרונה מספקים תובנות חדשות על המנגנונים המורכבים העומדים בבסיס מחלות מעי דלקתיות ומצביעים על כיוונים אפשריים לפיתוח טיפולים מותאמים אישית. כתבה שמרכזת את כל החידושים בתחום פורסמה לאחרונה בכתב העת Nature.
התשובה במדבריות הגנים
המחקר של לי, שפורסם בכתב העת Nature בחודש אוגוסט האחרון, התמקד באזור גנומי מיוחד הנקרא "מדבר גנים". מדובר באזור גדול בגנום עם מעט מאוד גנים מקודדים לחלבונים או ללא גנים כאלה כלל, שנראה "ריק" מבחינת תוכן גנטי מסורתי.
מדבריות גנים יכולים להשתרע על פני מאות אלפי או אפילו מיליוני בסיסים של דנ"א. למרות מראהו הריק, החוקרים גילו שמדבר הגנים מכיל אלמנטים רגולטוריים חשובים המשפיעים על גן בשם ETS2, שמשחק תפקיד מרכזי בוויסות תאי מקרופאג דלקתיים.
לי ועמיתיו בדקו אזור גנטי (הפלוטיפ) בכרומוזום 21q22, שנקשר באופן עצמאי למחלות מעי דלקתיות, דלקת חוליות מקשחת, דלקת מרה ראשונית טרשתית ודלקת עורקים מסוג טקאיאסו. הם מצאו כי הגן האחראי, ETS2, הוא וסת מרכזי של תאי מקרופאג דלקתיים אנושיים ופענחו את מנגנון המחלה המשותף המגביר את ביטוי ETS2. החוקרים גילו כי רמות גבוהות של פעילות ETS2 מגבירות את יכולתם של תאי מקרופאג לקדם דלקת.
גנים המווסתים על ידי ETS2 התבטאו באופן בולט ברקמות חולות והיו מועשרים יותר בממצאים של מחקרים גנטיים רחבי היקף (GWAS) למחלות מעי דלקתיות, מאשר רוב המסלולים שתוארו בעבר. יתרה מזאת, במחקרים גנטיים רחבי היקף (GWAS), הם גילו שהגנים הקשורים ל-ETS2 הופיעו בתדירות גבוהה יותר והיו פעילים יותר ברקמות של חולים במחלות מעי דלקתיות, מאשר רוב הגנים או המסלולים הביולוגיים שנחקרו בעבר בהקשר של מחלות אלו. הממצא שלהם מצביע על כך שלגן ETS2 ולגנים שהוא משפיע עליהם יש כנראה תפקיד משמעותי יותר בהתפתחות מחלות מעי דלקתיות מכפי שחשבו בעבר.
החוקרים מצאו כי רמות גבוהות של ביטוי הגן ETS2 מובילות לייצור מוגבר של החלבון ETS2 אשר מגביר את יכולתם של תאי מקרופאג לקדם דלקת. כאשר הפעילות של ETS2 עלתה, התאים התחילו לייצר יותר מהחלבונים הדלקתיים הללו (וכנראה גם אחרים), שהם מטרות ידועות לטיפול תרופתי במחלות מעי דלקתיות. זה מחזק את הקשר בין ETS2 לבין התהליך הדלקתי במחלות אלו ומרמז שהתערבות בפעילות של ETS2 עשויה להשפיע על ייצור מולקולות דלקתיות רבות בבת אחת.
"לא ידענו מה נמצא", אומר לי, "ובסופו של דבר מצאנו וסת ראשי של תגובות דלקתיות". ממצא זה מדגיש את החשיבות של חקר אזורים גנומיים שבעבר נחשבו לחסרי חשיבות. הוא מראה כי גם אזורים "ריקים" לכאורה יכולים להכיל מידע קריטי להבנת מחלות מורכבות כמו IBD.
ממצא מעניין נוסף היה שתרופות אונקולוגיות מסוג מעכבי MEK עשויות למנוע את הפעלת הגן ETS2. הצוות גילה שתרופות אלו יכולות לחסום את ההשפעות של חלבון ETS2, כולל שחרור מולקולות מקדמות דלקת, בתאים שגודלו במעבדה. עם זאת, מעכבי MEK עלולים להפוך לרעילים לתאים אחרים אם הם ניתנים לאורך זמן, ולכן הצוות מפתח דרכים להעביר את המעכבים רק למקרופאגים לפני בדיקת הגישה הזו באנשים שסובלים מ-IBD.
תגלית זו מציעה כיוון חדש לפיתוח תרופות ל-IBD. במקום להתמקד בחסימת מולקולות דלקתיות ספציפיות, כפי שעושות תרופות רבות כיום, גישה זו מכוונת לווסת את הגן שמפקח על ייצור מולקולות אלו. זו עשויה להיות גישה יעילה יותר לטיפול בדלקת, אם כי נדרש מחקר נוסף כדי להבטיח את בטיחותה.
השפעת הנוגדנים העצמיים
מחקר אחר, שפורסם בכתב העת New England Journal of Medicine בסוף חודש יולי, מצא שחלק מהאנשים עם IBD מייצרים נוגדנים המנטרלים חלבון אנטי דלקתי מרכזי. אימונולוגית הילדים ד"ר סופי המבלטון מאוניברסיטת ניוקאסל ועמיתיה גילו שחלק מהאנשים עם IBD מייצרים נוגדנים המנטרלים חלבון אנטי דלקתי מרכזי בשם IL-10. המחקר התמקד בגילוי חדש זה במיוחד לגבי מחלות מעי דלקתיות בילדים.
מחלות מעי בילדים. אילוסטרציה
החוקרים ניתחו דגימות משני ילדים עם IBD וגילו שהם ייצרו נוגדנים החוסמים את פעילותו של IL-10, חלבון בעל השפעות אנטי-דלקתיות וציטוקין חשוב המווסת את התגובה החיסונית ומונע דלקת מוגזמת. הנוגדנים של הילדים גרמו לכך ש-IL-10 לא יכול היה להפחית את הדלקת במעיים שלהם, מה שהוביל ל-IBD.
מצב זה דומה לתמונה הקלינית של שגיאות מולדות במסלול האיתות של IL-10, מה שמרמז על מנגנון חדש להתפתחות IBD בחלק מהחולים. לאחר שזוהה הקשר בין IL-10 למחלתם, אחד הילדים קיבל טיפול לדיכוי תאי B (שמייצרים נוגדנים) וחלה ירידה הקשורה ברמת הנוגדנים נגד IL-10, כך שניתן היה להפסיק את הטיפול הקונבנציונלי ב-IBD, מה שהקל על התסמינים שלו. זוהי דוגמה מרתקת לאופן שבו הבנה מעמיקה של המנגנון המולקולרי של המחלה יכולה להוביל לטיפול ממוקד ויעיל.
ד"ר המבלטון מציינת כי לא ברור כמה אנשים עם מחלות מעי דלקתיות מייצרים נוגדנים נגד ה-IL-10 שלהם עצמם. עם זאת, כאשר הצוות בדק מדגם של מבוגרים עם IBD, הם מצאו "מיעוט ברור" שגם ייצר את הנוגדנים. "אנחנו בטוחים מאוד שזה יהיה מנגנון תורם בחולים נוספים", היא אומרת.
ממצא זה מדגיש את החשיבות של זיהוי תת קבוצות של חולי IBD על בסיס המנגנון המולקולרי של מחלתם, מה שעשוי להוביל לטיפולים מותאמים אישית.
השפעת המיקרוביום
המחקר השלישי, שפורסם בכתב העת Cell Host and Microbe בסוף חודש יוני, התמקד בתפקיד המיקרוביום במחלות מעי דלקתיות. ד"ר כריסטופר סמיילי, חוקר המיקרוביום האנושי בבית הספר לרפואה של הרווארד ועמיתיו בדקו כיצד דלקת כרונית מעצבת את האבולוציה של המיקרואורגניזמים החיים במערכת העיכול.
החוקרים השתמשו במטאגנומים של צואה מאלפי חולים במחלות מעי דלקתיות וקבוצות ביקורת כדי לשחזר 140,000 גנוטיפים של זני חיידקים. הם גילו מאות זנים שהיו מועשרים ב-IBD, וניתוח מעמיק הראה שזנים אלה הם עתיקים, מגוונים מבחינה טקסונומית ונפוצים בבני אדם. יתרה מזאת, זנים הקשורים למחלה מתחרים בהצלחה ב"עמיתיהם" הבריאים במהלך דלקת, מה שמרמז על הסתגלות ארוכת טווח למחלה.
ההבדלים הגנטיים בין הזנים מתאימים לצירים ידועים של דלקת, כולל עקה חמצונית, ביוסינתזה של חומרי הזנה והתחמקות מהמערכת החיסונית.
מיקרוביום המעי. אילוסטרציה
ממצא זה מספק תובנות חדשות על האופן שבו חיידקי המעי משתנים ומסתגלים לסביבה הדלקתית במחלות אלו, ומציע אפשרות שחיידקים אלה לא רק מגיבים לדלקת, אלא גם תורמים לאופן שבו היא נמשכת.
ממצא מעניין במיוחד היה שאובדן של זנים בריאים של החיידק Eggerthella lenta היה מנבא של רמות קלפרוטקטין בצואה, סמן ביולוגי לחומרת המחלה. לדוגמה, רמות חלק מהזנים של החיידק E. lenta ירדו ככל שעלו רמות של חלבון הקשור לדלקת.
זוהי דוגמה לאופן שבו שינויים במיקרוביום יכולים לשמש כסמנים ביולוגיים למצב המחלה. ד"ר סמיילי מקווה שאפיון מיקרואורגניזמים אלה יוביל לדרכים לניטור התקדמות המחלה ולסיווג חולים לקבוצות על בסיס הסבירות שלהם להגיב לטיפולים פוטנציאליים. "זוהי גישה מבטיחה לרפואה מותאמת אישית ב-IBD, שבה הרכב המיקרוביום של המטופל עשוי לסייע בבחירת הטיפול המתאים ביותר", צוין.
רפואה מותאמת אישית
שלושת המחקרים מתבוננים על מחלות מעי דלקתיות מזוויות שונות, אך יחד הם מציעים הצצה לדרכים שבהן רופאים יוכלו להתאים טוב יותר טיפולים לחולים במחלות IBD בעתיד. כפי שמציין דיוויד ארטיס, אימונולוג בבית הספר לרפואה וייל קורנל בניו יורק: "לא כל חולה IBD שנכנס בדלת הוא אותו הדבר. אם נוכל למפות את ההבדל הזה במידת מה, אני חושב שנוכל לטפל טוב יותר בחולים".
IBD היא מצב כואב הגורם לדלקת כרונית במערכת העיכול, עם שתי צורות נפוצות: קוליטיס כיבית ומחלת קרוהן. שתיהן יכולות לגרום לשלשול, אנמיה וכאבי בטן. כמו הפרעות אוטואימוניות רבות, ל-IBD יש אטיולוגיה מעורפלת ומורכבת, עם תרומות הן מהגנטיקה והן מהסביבה. מה שברור הוא ששכיחות המחלה עולה באזורים רבים בעולם, מה שמדגיש את הצורך הדחוף במחקר נוסף ובפיתוח טיפולים חדשים.
למרות ההתקדמות המשמעותית שמציגים מחקרים אלה, גבריאל נונייז, אימונולוג מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת מישיגן, מזהיר כי העבודות עדיין בראשיתן. הוא מציין שמחקר המיקרובים אינו מראה איזה מהאורגניזמים הללו תורם בפועל למחלה. כמו כן, לא ברור לאיזה אחוז מהאנשים עם IBD יש פעילות ETS2 מוגברת או שהם מייצרים נוגדנים עצמיים נגד IL-10. "אולי אלה חולים נדירים, ורק מעטים בעולם יפיקו תועלת", הוא אומר. הערה זו מדגישה את הצורך במחקרים נוספים על אוכלוסיות גדולות יותר של חולי IBD כדי לקבוע את השכיחות והרלוונטיות הקלינית של הממצאים הללו.
עם זאת, ד"ר נונייז מדגיש כי גם אם רק קומץ אנשים ימצאו הקלה בזכות תוצאות אלו, זו תהיה התקדמות משמעותית. "גם אם אתה מרפא רק חולה אחד, זה חשוב לאותו אדם ולמשפחתו", הוא אומר ומשקף בדבריו את המגמה הגוברת של טיפולים מותאמים אישית, גם אם הם מועילים רק לתת קבוצה קטנה של חולים.
בעוד שהדרך לטיפולים חדשים ומותאמים אישית ל-IBD עדיין ארוכה, המחקרים הללו מדגישים את חשיבותו של מחקר רב תחומי, המשלב גנטיקה, אימונולוגיה ומיקרוביולוגיה להבנת מחלות מורכבות כמו IBD.
הממצאים של לי ועמיתיו על תפקידו של ETS2 מציעים אפשרות לפיתוח תרופות חדשות המכוונות לשורש הבעיה, במקום רק לטפל בסימפטומים. המחקר של המבלטון, על נוגדנים עצמיים נגד IL-10, מציע דרך חדשה לזהות תת קבוצה של חולי IBD שעשויים להגיב לטיפולים ממוקדים והעבודה של סמיילי על המיקרוביום מציעה אפשרויות חדשות לניטור המחלה ולפיתוח טיפולים המבוססים על מניפולציה של אוכלוסיות חיידקים.
הטיפול בעתיד עשוי לכלול שילוב של גישות שונות - כמו תרופות המכוונות ל-ETS2, טיפולים לנטרול נוגדנים עצמיים ומניפולציות של המיקרוביום - המותאמות לפרופיל הגנטי והמיקרוביאלי הייחודי של כל חולה.
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
